对于EGFR突变阳性NSCLC，一/二代EGFR-TKI一线治疗不可避免会发生获得性耐药，三代EGFR-TKI表现出优秀的治疗潜力，但既往研究中亚裔患者病例有限，存在中国患者用药证据不充分的局面。阿美替尼仅针对中国EGFR突变肺癌患者的首个一线治疗Ⅲ期研究数据出炉，有望填补中国EGFR突变阳性NSCLC一线治疗原研药物证据的空白。
阿美替尼是我国首个自主研发的三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），用于二线治疗T790M突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。今年美国临床肿瘤学会（ASCO）上公布的Ⅲ期AENEAS研究结果（摘要号9013），强有力地证明了其一线治疗获益，结果惊艳。
AENEAS研究：
是一项评价阿美替尼作为一线治疗方案疗效和安全性的多中心、随机、双盲Ⅲ期研究[1]。研究入组429例携带EGFR19外显子缺失或L858R突变的晚期NSCLC患者，1:1随机接受阿美替尼或吉非替尼治疗，治疗直至疾病进展或毒性不可耐受。研究主要终点为PFS，次要终点包括总生存（OS），客观缓解率（ORR），反应持续时间（DoR）和安全性。
图1. AENEAS研究方案设计
图2. AENEAS研究数据
研究结果显示，与吉非替尼相比，使用阿美替尼作为一线治疗的患者，无进展生存期（PFS）及持续缓解时间（DoR）均显著延长——mPFS 19.3个月 vs 9.9个月（HR 0.46 , P<0.0001），mDoR 18.1个月 vs 8.3个月（HR 0.38 , P<0.0001）。
安全性方面，尽管阿美替尼组治疗持续时间更长（中位463天vs 254天），但是皮疹、腹泻、AST/ALT升高和治疗相关严重不良事件（4.2% vs 11.2%）发生率更低。
图3. AENEAS研究与FLAURA研究数据对比（非头对头）
尽管不同研究间数据不能直接进行对比，但是可以提供部分趋势信息。奥希替尼在中国人群中的亚组分析数据显示，奥希替尼和一代TKI的中位PFS分别是17.8个月和9.8个月（HR 0.56）。并且AENEAS研究是首个全部在中国人群中开展的三代TKI一线治疗研究，能更好地代表中国患者情况，为中国患者提供了更优治疗选择。
EGFR突变阳性NSCLC患者耐药怎么办？三代EGFR-TKI药物被寄予厚望
无论是一代还是二代，中位使用时间约一年后，肺癌仍然会继续进展[2]，约60%的耐药患者会发生EGFR T790M二次突变。三代EGFR-TKI不仅可有效抑制T790M耐药突变，而且对EGFR敏感突变作用更强，在延缓耐药、带来更多生存获益[3]中被寄予厚望。但中国EGFR突变阳性NSCLC患者使用三代TKI的疗效数据尚有限，因此亟需专门针对中国患者的治疗药物和治疗数据，以明确中国患者的更优治疗方案。
2020年美国癌症研究协会（AACR）上，上海交通大学附属胸科医院陆舜教授公布了国产第三代EGFR-TKI阿美替尼二线治疗EGFR突变阳性NSCLC的Ⅱ期临床试验结果，良好的疗效和安全性数据引发国内外专家学者的广泛关注和热烈讨论[5]。时隔不到1年，在2021 ASCO上，阿美替尼一线治疗EGFR突变阳性NSCLC患者的Ⅲ期临床研究结果公布[1]，再次引发众人瞩目。
稳扎稳打，阿美替尼“书写”高质量、长生存的创新奇迹
阿美替尼的优越疗效在早期研究中已有所体现。由于阿美替尼创新性的结构设计，引入环丙基结构，对T790M突变具有更强的抑制作用和更高选择性，在保持高效抑制EGFR突变的同时对野生型EGFR抑制能力显著降低，安全性更好，并具有更好血脑屏障透过率，因此对脑转移患者具有更佳疗效[6]。
在阿美替尼治疗既往接受过EGFR-TKI治疗的T790M突变阳性患者的Ⅱ期APOLLO研究中，阿美替尼的ORR 68.9%，中位DoR 12.4 个月，DCR 93.4%，中位 PFS 12.3个月，是首个全部在中国人群中开展研究的二线治疗PFS超过1年的三代TKI。药物安全性良好，皮疹、腹泻、转氨酶升高等不良事件发生率低于其他EGFR-TKI，无间质性肺炎发生[5]。而本次AENEAS研究一线数据的公布，mPFS达19.3个月，进一步续写了阿美替尼高质量、长生存的创新奇迹，切实惠及广大肺癌患者。
总结
阿美替尼，缔造中国创新奇迹
在EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗领域，三代EGFR-TKI表现出优秀的治疗潜力。但既往研究中亚裔患者病例有限，临床仍需更优证据。作为我国首个自主研发的第三代EGFR-TKI靶向药物，阿美替尼的问世不仅填补了国内肺癌细分领域的国产用药空白，同时因为相关研究完全在中国人群中开展，能够更好地反映中国患者的临床疗效。
AENEAS研究是全球首个真正意义上仅在中国人群中开展的三代TKI一线治疗研究，更能代表中国患者情况，为中国患者提供了更好的治疗选择，填补了中国EGFR突变阳性NSCLC一线治疗我国原研药物相关证据的空白。
此次阿美替尼Ⅲ期临床研究阳性结果的公布，为中国原创第三代EGFR-TKI靶向治疗药物在治疗一线EGFR突变NSCLC领域提供了有利的证据，也为我国EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的一线治疗提供了更多治疗选择，标志着民族药企的自主研发能力已达到世界级的水平，是推动中国创新药物研发国际化的重要里程碑。
未来，阿美替尼仍有无限的探索空间，无论是联合化疗、联合抗血管生成治疗以及辅助、新辅助等治疗领域，都等待我们的进一步探索，相信随着后续相关研究的不断开展，阿美替尼将会为肺癌患者带来更多希望，缔造中国创新的新奇迹。
参考文献
1. Lu S, et al. Randomized phase Ⅲ trial of aumolertinib (HS-10296, Au) versus Gefitinib (G) as first-line treatment of patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) and EGFR exon 19 del or L858R mutations (EGFRm). ASCO 2021. Abstr 9013.
2. Shi Y, et al. Icotinib versus Gefitinib in previously treated advanced non-small-cell lung cancer (ICOGEN): a randomised, double-blind phase 3 non-inferiority trial. Lancet Oncol. 2013;14(10):953-961.
3. Ramalingam SS, et al. Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2020;382(1):41-50.
4. Cheng Y, et al. Osimertinib vs comparator EGFR-TKI as first-line treatment for EGFR mutated (EGFRm) advanced NSCLC: FLAURA China study overall survival (OS). ESMO 2020. Abstr 1295P.
5. Lu S, et al. A multicenter,open-label,single-arm, phase Ⅱ study:The third generation EGFR tyrosine kinase inhibitor almonertinib for pRETreated EGFR T790M-positive locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer (APOLLO). AACR 2020. Abstr CT190.
6. Yang JCH, et al. Safety, Efficacy, and Pharmacokinetics of Almonertinib (HS-10296) in PRETreated Patients With EGFR-Mutated Advanced NSCLC: A Multicenter, Open-label, Phase 1 Trial. J Thorac Oncol. 2020;15(12):1907-1918.
